アブストラクト

新しい結果は、糖尿病の発症におけるβ細胞によるグルカゴンの調節の重要性を明らかにしました。この観点から、非糖尿病の膵島におけるα細胞とβ細胞の正常なパラクリノロジーを調べます。グルカゴンとインスリン、肝臓に対する反対の作用を有するホルモンを分泌するこれらの並置された細胞の調整された相互分泌応答のシェリントンのモデルを提案します。インスリンはグルカゴンの強力な阻害剤であるため、β細胞によるα細胞の膵島内阻害は、極端なグルコース流入または流出でも血糖安定性を維持するインスリンとグルカゴンの比率を作り出すことを提案します。対照的に、1型糖尿病では、α細胞は並置されたβ細胞からの高インスリンレベルの一定の作用を欠いています。外因性インスリンによる置換は、末梢インスリン標的を「過剰インスリン化」する高用量を除き、分泌インスリンのパラクリンレベルに近づかないため、血糖変動が促進されます。レプチンによるグルカゴンの抑制中の1型糖尿病のマウスの安定した正常血糖に基づいて、α細胞のパラクリン調節がない場合、α細胞の持続性阻害は調節不全のグルコース恒常性を改善すると結論付けます。これらの結果は、糖尿病患者の血糖値の極端な揮発性を正常化する新しいアプローチを示唆しているため、医学的にかなりの意味合いがあります。α細胞のパラクリン調節が存在しない場合、α細胞の持続性阻害により、調節不全のグルコース恒常性が改善されます。これらの結果は、糖尿病患者の血糖値の極端な揮発性を正常化する新しいアプローチを示唆しているため、医学的にかなりの意味合いがあります。α細胞のパラクリン調節が存在しない場合、α細胞の持続性阻害により、調節不全のグルコース恒常性が改善されます。これらの結果は、糖尿病患者の血糖値の極端な揮発性を正常化する新しいアプローチを示唆しているため、医学的にかなりの意味合いがあります。

キーワード：グルカゴン、血糖コントロール、インスリン、レプチン、1型糖尿病

伝統的な内分泌学は、分泌器官から物理的に分離された遠隔標的に対するホルモンの作用に主に焦点を合わせています。分泌器官内にある標的細胞に対するホルモンのパラクリン作用にほとんど注意が向けられていません。この観点から、膵島内の特定のパラクリン相互作用は、重要な恒常性システムで重要な役割を果たし、これらの相互作用の破壊または機能不全は健康を著しく損なう可能性があることを提案します。

Α細胞およびΒ細胞のシェリントンのパラクリン学

彼のいわゆる第二法則では、英国の神経生理学者チャールズ・スコット・シェリントンirは、協調した筋肉の活動には反対の筋肉の相互神経支配が必要であると提案しました。したがって、上腕二頭筋が収縮すると、上腕三頭筋は弛緩しなければならず、逆もまた同様です。ここでは、α細胞とβ細胞の物理的な近接によって提供される緊密な調整で、対立ホルモンであるインスリンとグルカゴンの相互分泌のシェリントン法を提案します。インスリンは強力なグルカゴン抑制因子であるため（1? 4）、インスリンの増加はグルカゴン分泌を抑制し、減少はそれを増加させます。私たちは、直径肝燃料代謝（上のお互いの行動に反対これら2つのホルモンの協調することを示唆している5）、そうでない場合は存在しませんでした血糖の安定性のレベルを提供します。

極端なカロリーストレス中にインスリンとグルカゴンが血中グルコースレベルを狭い範囲に維持する能力は、重要な生存資産となります（5）。彼らは、戦闘、飛行、飢amineの状況のように、栄養豊富のときの過剰なカロリーのインスリン媒介備蓄から、急性または慢性の必要性のときのこれらのカロリーのグルカゴン媒介回収にほぼ瞬時に切り替えることを可能にします。蛋白同化ホルモンであるインスリンは、肝臓および骨格筋ではグリコーゲンとして、脂肪組織ではトリアシルグリセロールとして、未使用のカロリーの保存を促進します。グルカゴン、異化ホルモンは、グリコーゲン分解、ケトン体生成、および糖新生（活性化することによってカロリー検索および再分配を調節6、7）。2つのホルモンの相対濃度は、肝臓が燃料貯蔵または燃料生産の器官として機能するかどうかを判断するのに役立ちます。

げっ歯類のΑ,Β細胞の関係

膵島細胞のトポグラフィーはげっ歯類とヒトで異なりますが、どちらの種でも、β細胞はコアを形成し、そこからインスリンがα細胞に容易に到達し、膵島を出る前に分泌活性を管理します。げっ歯類では、β細胞コアが小器官の総内分泌集団の約70％を占めています（8）。グルカゴン細胞は、膵島の周辺に配置されているため、少数のβ細胞のみがα細胞と並置されています。しかし、膵島内微小循環は、β細胞からα細胞へのインスリン経路を提供するようです（9）。細動脈の血液は膵島の中心部に入り、そこでβ細胞はα細胞のマントルに流れる際に体内で最高のインスリン濃度でそれを濃縮します。β細胞とα細胞の間のこの膵島内血管接続の生理学的重要性は、単離されたラット膵臓の動脈に灌流する中和抗インスリン血清が膵静脈流出液のグルカゴンレベルを急激に上昇させるのに対し、非免疫血清は効果なし（10）。げっ歯類では、β細胞とα細胞間のこの微小循環の関係が、血中グルコースのわずかな変化に対するα細胞とβ細胞の著しく協調した応答を説明することを提案します。

ヒト膵島におけるΑ?Β細胞の関係

人間の通常の膵島の構造は、2つの点でげっ歯類の構造とは異なります。まず、ヒトでは、β細胞はrod歯類の島よりも内分泌集団の割合が低いが、but歯類の島のように、それらは周辺に血管を有する偽小葉のα細胞のマントルに囲まれた中心位置を占める（11、12）。第二に、ヒト膵島では、α細胞とβ細胞が混ざり合っており、β細胞の70％以上が非β細胞と接触しています（13）（図1A）。どちらかといえば、げっ歯類と比較したヒト小島の形態学的差異は、パラクリン相互作用の可能性を高める傾向があるでしょう。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig01.jpgです

図1

（A）正常なヒト膵島の共焦点顕微鏡は、インスリンとグルカゴンを含む細胞の広範な並置を示しています。インスリンを含む細胞のクラスター（赤）はグルカゴンを含む細胞（緑）に囲まれており、血管の内側を覆っているようです。（LO提供の顕微鏡写真）（B）ラットの摘出膵臓に灌流するグルコース濃度の20 mg / dLの変化に対するインスリンとグルカゴンの相互反応の実証。劇的であるが短命のインスリン分泌のスパイクに続いて、2番目の、より長い期間の高インスリン血症が続くことに注意してください。点線は、インスリン放出の第2フェーズによって隠されている、第1フェーズの完全な輪郭を示すことを目的としています。グルカゴンの相互変化は、インスリンの変化とほぼ同時に起こることに注意してください。（C）正常な個人の血漿グルコースレベルの範囲。極端なカロリーストレスでさえ、この狭い範囲を超えて血糖値を上げたり下げたりしません。集中的な運動は灰色の矢印でマークされています。過大な食事摂取は黒い矢印でマークされています。

正常なヒトおよびげっ歯類では、β細胞はグルコースに反応してインスリン放出の即時の短命なスパイクを示し、その後その下降過程の初期に延長された第2相が続きます（図1B）。灌流ラット膵臓からのインスリン放出の公開パターンからの計算に基づいて（14）、第1フェーズは刺激性チャレンジに応じて放出される総インスリンの約7％に過ぎないと推定します。これは、それ自体では重大な血糖効果を発揮するには不十分と思われます。したがって、第2段階では、全身の代謝調節のためにインスリンの大部分を提供する必要があります。短いが劇的な初期インスリンスパイクの機能は、グルコースレベルが上昇して食後高血糖を最小限に抑えるたびにグルカゴンを抑制するパラクリンシグナルである可能性がありますか？通常、インスリンスパイクは常にグルカゴンの相互減少を伴い、α細胞に対してパラクリン抑制効果を発揮する可能性と一致します。逆に、グルコースの減少に応答してインスリンレベルが低下すると、通常、グルカゴンの相互の増加が発生します（図1 B）。正常なヒトに特徴的なのは、血糖の摂動に対する顕著な防御を提供するのは、インスリンとグルカゴンのこれらの相互変化であると提案します（図1 C）。図2に模式的に示すように、自律神経支配は相互分泌の調整に重要な役割を果たす必要がありますが、α細胞の正常な調節には正常に機能するβ細胞の並置が必要です。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig02.jpgです。

図2

（A）燃料の生産と利用の恒常性の調節における調整された相互パラクリンホルモン分泌のシェリングトンモデルの表現。このモデルでは、β細胞は強壮性パラクリン阻害を介してグルカゴンの基底α細胞分泌を制御します。炭水化物を含む食事がインスリン分泌を刺激すると、パラクリンインスリンはα細胞を即座に抑制してグルカゴン分泌を減らし、肝臓の燃料生産を低下させます。一方、全身循環に入る内分泌インスリンは、グルカゴン作用に対抗し、骨格筋と脂肪細胞によるグルコースの取り込みを促進することにより、肝臓の燃料産生を低下させます。（B）T1DMのパラクリン症の表現とその管理のための新しい戦略。β細胞が存在せず、インスリン介在性α細胞抑制のパラクリン源が存在しない場合、無秩序な高グルカゴン血症は血糖変動に寄与する。インスリンの末梢注射は、インスリンの下流の標的を過剰インスリン化せずに、隣接するβ細胞による局所インスリン分泌によって提供される高いパラクリンレベルに近づくことができず、したがって、血糖をさらに不安定にする。レプチンでグルカゴンの分泌を抑制することにより、α細胞の持続性抑制を回復させながら、末梢インスリンレベルを生理的範囲まで下げ、低血糖のリスクを減らすことができます。

1型糖尿病におけるΑ細胞のパラクリン障害

1型糖尿病（T1DM）において、β細胞は破壊され、主にα細胞（に置き換え図3 A）。これらのα細胞は、並置されたβ細胞からのインスリンの高局所濃度によって通常提供される持続性抑制を欠いています。結果として、不適切な高グルカゴン血症が続きます（1? 4）（図3 B）。ソマトスタチンによって高グルカゴン血症が抑制された場合、完全なインスリン欠乏の致命的な異化の結果が起こらないことがますます確実になっています（15- 17）またはレプチン（によって18、19）またはその作用は薬物（によってブロックされている場合20）、またはグルカゴン受容体の遺伝子破壊によって。グルカゴン受容体欠損マウスは、完全なインスリン欠乏にもかかわらず18）。インスリン欠乏の致命的な異化表現型の媒介における高グルカゴン血症の必須性のこの説得力のある証拠は、すべての医療ドグマの最も深く染み込んでいるものの1つに挑戦します：インスリン不足だけが未治療のT1DMの表現型の原因であり、それだけが逆転または予防できることインスリン補充による。ただし、T1DM表現型のサインクアノンがグルカゴンがインスリン欠乏の結果を媒介するという概念をサポートするので、高グルカゴン血症を示唆する40年の証拠があります。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig03.jpgです。

図3

T1DMの膵島の形態学的、準臨床的、および臨床的特徴。（A）T1DM患者の膵島の共焦点顕微鏡検査は、β細胞との接触のないグルカゴン含有細胞（緑色）によるインスリン含有細胞の置換を示しています。（LO提供の顕微鏡写真）（B）インスリン分泌細胞が並置されていない場合、基底グルカゴンレベルは増加し、炭水化物を含む食事からの高血糖に対する逆説的な反応でさらに増加し??、それによって基底高血糖が悪化します。（C）T1DMが最適に制御された被験者でさえ、Derrらによる研究で重度の血糖変動を示しました。（31）。

T1DMのボラティリティの問題

T1DMの開ループインスリン単独療法の最も深刻な治療上の問題は、血糖の変動です（図3 C）。これは、一部には、血糖変化中のα細胞による逆説的な行動の結果です。この挙動は、α細胞を抑制するために必要なパラクリンインスリンレベルが、末梢標的の糖調節に必要なレベルの少なくとも50倍であるという事実に起因する可能性があります。図2 Bから推測できるように、肝臓および肝後組織を過剰インスリン化する。

インスリンが並行して増加せずにグルコースが増加すると、高血糖がグルカゴンを刺激することは広く認識されていません。これは、グルコースが増加してもインスリンレベルが増加しないT1DMで非常に重要です。高血糖は、従って、逆説的に、グルカゴン分泌（刺激する21、22に示すように、）図4。グルカゴン分泌のグルコース刺激のメカニズムは調査中です。そして逆に、インスリンによる単剤療法では、外因性インスリンのレベルはグルコースの減少と並行して減少しないため、低血糖症を逆転させるグルカゴンの増加は、非糖尿病患者の場合のように発生しません。ただし、閉ループインスリン単剤療法を受けているT1DM患者で発生する可能性があります（23、24）。言い換えれば、血糖変化に対するグルカゴンの応答は、インスリンのグルコース誘発変化によって調節されます。長年のT1DMにおいて、低血糖に対する焼paraされたパラクリン防御は、最終的に、グルコペニアに対するα細胞応答のアドレナリンを介した媒介成分を損なう自律神経障害によってT1DMがさらに損なわれます（25）。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig04.jpgです

図4

インスリンの同時増加を伴わない場合の高血糖によるグルカゴン分泌の「逆説的な」刺激の実証。これらの実験は、低インスリンアロキサン糖尿病犬で実施され、そこでは、高血糖を悪化させるために8.8mg / kg /分の速度でグルコースが注入されました。インスリンを増やさずに血糖値が上がると、逆説的にグルカゴンのレベルが上がります。培養α細胞でも同様の結果が得られています。これらの発見は、T1DMにおいて、炭水化物摂取によって誘発された高血糖症は、不適切なグルカゴン刺激肝臓グルコース産生によってさらに誇張される可能性があることを示唆している[Braaten et al。（21）]。

T1DMのパラクリン症の管理におけるグルカゴン抑制

最近の研究は、レプチンの顕著な抗糖尿病特性、グルカゴンの強力なサプレッサー（実証されている18、19、26）。制御されていないT1DMを持つインスリン欠乏マウスへの組換えレプチンの投与は、インスリンと同じくらい効果的に異化症候群全体を逆転させました。レプチンが最適用量の10％で低用量インスリン療法に追加された場合、インスリン単剤療法の顕著な揮発性が除去されました（図5）。この効果は、高血糖を排除する高グルカゴン血症の持続性抑制に加えて、レプチンがインスリンレベルの約90％低下を可能にし、低血糖を軽減したという事実に起因していました。レプチンが視床下部の標的を介した直接作用、またはその両方によってα細胞を抑制するかどうかはまだわかっていません。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig05.jpgです。

図5

0.2 U / dのインスリン（■）または0.02 U / dのインスリンとレプチンを1日2回注射（□）で処理した非肥満T1DMマウスの血糖値の比較。[Wang MYらの観測結果。（18）]。レプチンを注射した場合、高血糖スパイクと低血糖ディップの両方が存在しないことに注意してください。

糖尿病マウスのレプチン療法には、3つの非常に望ましい副作用が伴いました（18）。1つ目は、組織含有量とトリアシルグリセロールと遊離脂肪酸の血漿濃度の顕著な減少でした。体脂肪はインスリン単独療法のレベルをはるかに下回り、除脂肪体重が増加しました。これらの変化は、インスリン感受性を高めると予想されます（27）。2番目の望ましい副作用は、コレステロール合成転写因子SREBP-1aおよびSREB-2、およびコレステロール合成の律速酵素である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクターゼの発現のダウンレギュレーションでした。そのような変化は、55歳以降に90％を超えると報告されているT1DM患者の冠動脈疾患の有病率の低下を予告するかもしれない（28、29）。最後の有益な副作用は、すべての糖尿病レジメンの重要な部分である食事制限へのコンプライアンスを大いに促進するはずの食欲の減少でした。

2型糖尿病のパラクリン症

2型糖尿病（T2DM）は、定義により、β細胞が存在する高血糖障害です。組織学的に、T2DM患者のα細胞とβ細胞は、非糖尿病の膵臓とは地形的に異なるようには見えません（図6A）。それらは同じコア-マントル配列で分布しており、α細胞とβ細胞間の接触頻度は、非糖尿病のヒトの小島の場合よりも少なくないようです（30）。重要なことは、T2DMの高血糖には、T1DMの血糖不安定性が伴わないことです（図6 C）（31）。高血糖の安定性は、α細胞に隣接したβ細胞によるグルカゴン分泌の抑制に起因すると考えられます（図6A）。T1DMの絶対的な高グルカゴン血症とその極端な血糖不安定性の両方が防止されます。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はpnas.1006639107fig06.jpgです。

図6

T2DMの膵島の形態学的、準臨床的、および臨床的特徴。（A）T2DMの膵島の形態は、正常な膵島の形態と大きく異なるようには見えません。α細胞とβ細胞の並置はほぼ正常に見える。（LO提供の顕微鏡写真）（B）並置にもかかわらず、α細胞は高血糖症によって抑制されません。これは、炭水化物を含む食事を摂取した直後のインスリン放出の第一相パラクリンスパイクの損失に続発するようです。グルコース誘発グルカゴン抑制の原因と考えられるスパイクなしでは、グルカゴンは抑制されず、周囲のグルコース濃度と比較して上昇したままです。炭水化物の摂取中にグルカゴンレベルが低下しないことは、食後の高血糖を誇張します。（C）相対的な高グルカゴン血症と高血糖にもかかわらず、血糖の不安定性はT2DMの問題ではありません。

T2DMのα細胞機能不全は、並置されたβ細胞がインスリンの第一相を分泌できないこと（図6B）（32）、またはα細胞のインスリン抵抗性、またはその両方に起因するようです。前述のように、このインスリンスパイクは、グルコースによるグルカゴンの迅速な抑制のための重要なパラクリンシグナルである可能性があります。存在しない場合、グルカゴンは抑制されず、議論したように、グルコースの増加によって逆説的に刺激されることさえあります。いずれの場合でも、T2DMは「相対」高グルカゴン血症を特徴とします。これは、グルカゴンレベルが周囲のグルコースレベルに比べて高いことを意味します（33）。

未来

40年にわたるグルカゴンの研究は、正常なグルコース恒常性におけるホルモン状態と生理学的役割、および糖尿病におけるその病原的役割をしっかりと確立しています。ホルモンへの関心は、インスリンやソマトスタチンのようなレプチンがインスリン欠乏マウスを劇的に正常に回復させる強力なグルカゴン抑制因子であるという最近の実証によって復活しました。これらの数十年にわたる形態学的、生理学的、および臨床的所見の融合は、安定したグルコース恒常性に不可欠である並置されたα細胞に対するインスリンの重要だが過小評価されているパラクリン作用を示しています。T1DMは、インスリンのパラクリン作用と内分泌作用の両方の喪失を特徴としています。従来のインスリン治療は、内分泌インスリン欠乏症を修正しますが、T1DMの血糖変動に起因するパラクリンインスリン欠乏症を完全には修正しません。閉ループインスリン単剤療法は、低用量インスリンとレプチンの併用療法と同様に揮発性を排除するかもしれないが、それは、二重療法に起因する抗脂肪生成および抗コレステロール生成効果を発揮することは期待されないだろう（18）。レプチンによるα細胞の持続性抑制によりT1DMげっ歯類の血糖変動を減少させる明らかな能力は、ヒトT1DMの管理戦略を大幅に改善するという新たな希望をもたらします。

謝辞

博士に感謝します。有益な批判については、マイク・ブラウン、ダニエル・W・フォスター、フィリップ・シェラー、およびピエール・コソン。S. Kay McCorkleのアートワーク。編集作業はクリスティー・フィッシャー。この作業は、退役軍人局ノーステキサスヘルスケアシステム、Amylin Pharmaceuticals、および民間ドナー（RU）、およびスイス国立科学財団（LOへ）からの助成金によって支援されました。

脚注

著者は利益相反を宣言しません。

この記事は、PNAS直接送信です。

参考文献

  1. Müller WA, Faloona GR, Unger RH. The effect of experimental insulin deficiency on glucagon secretion. J Clin Invest. 1971;50:1992–1999. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Samols E, Bonner-Weir S, Weir GC. Intra-islet insulin-glucagon-somatostatin relationships. Clin Endocrinol Metab. 1986;15:33–58. [PubMed] [Google Scholar]
  3. Unger RH, Aguilar-Parada E, Müller WA, Eisentraut AM. Studies of pancreatic alpha cell function in normal and diabetic subjects. J Clin Invest. 1970;49:837–848. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Unger RH, Orci L. Glucagon and the A cell: Physiology and pathophysiology (first two parts) N Engl J Med. 1981;304:1518–1524. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Exton JH, et al. The hormonal control of hepatic gluconeogenesis. Recent Prog Horm Res. 1970;26:411–461. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Cherrington AD, Chiasson JL, Liljenquist JE, Lacy WW, Park CR. Control of hepatic glucose output by glucagon and insulin in the intact dog. Biochem Soc Symp. 1978;(43):31–45. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Keller U, et al. The roles of insulin, glucagon, and free fatty acids in the regulation of ketogenesis in dogs. Diabetes. 1977;26:1040–1051. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Baetens D, Malaisse-Lagae F, Perrelet A, Orci L. Endocrine pancreas: three-dimensional reconstruction shows two types of islets of langerhans. Science. 1979;206:1323–1325. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Bonner-Weir S, Orci L. New perspectives on the microvasculature of the islets of Langerhans in the rat. Diabetes. 1982;31:883–889. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Maruyama H, Hisatomi A, Orci L, Grodsky GM, Unger RH. Insulin within islets is a physiologic glucagon release inhibitor. J Clin Invest. 1984;74:2296–2299. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Bosco D, et al. Unique arrangement of alpha- and beta-cells in human islets of Langerhans. Diabetes. 2010;59:1202–1210. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Orci L. Macro- and micro-domains in the endocrine pancreas. Diabetes. 1982;31:538–565. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Cabrera O, et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:2334–2339. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Gerich JE. Is reduced first-phase insulin release the earliest detectable abnormality in individuals destined to develop type 2 diabetes? Diabetes. 2002;51(suppl 1):S117–S121. [PubMed] [Google Scholar]
  15. Dobbs R, et al. Glucagon: Role in the hyperglycemia of diabetes mellitus. Science. 1975;187:544–547. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Gerich JE, et al. Prevention of human diabetic ketoacidosis by somatostatin. Evidence for an essential role of glucagon. N Engl J Med. 1975;292:985–989. [PubMed] [Google Scholar]
  17. Raskin P, Unger RH. Hyperglucagonemia and its suppression. Importance in the metabolic control of diabetes. N Engl J Med. 1978;299:433–436. [PubMed] [Google Scholar]
  18. Wang MY, et al. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:4813–4819. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Yu X, Park BH, Wang MY, Wang ZV, Unger RH. Making insulin-deficient type 1 diabetic rodents thrive without insulin. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:14070–14075. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Rivera N, et al. A novel glucagon receptor antagonist, NNC 25-0926, blunts hepatic glucose production in the conscious dog. J Pharmacol Exp Ther. 2007;321:743–752. [PubMed] [Google Scholar]
  21. Braaten JT, Faloona GR, Unger RH. The effect of insulin on the alpha-cell response to hyperglycemia in long-standing alloxan diabetes. J Clin Invest. 1974;53:1017–1021. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  22. Le Marchand SJ, Piston DW. Glucose suppression of glucagon secretion: metabolic and calcium responses from alpha-cells in intact mouse pancreatic islets. J Biol Chem. 2010;285:14389–14398. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Hovorka R, et al. Manual closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2 randomised crossover trial. Lancet. 2010;375:743–751. [PubMed] [Google Scholar]
  24. Wilinska ME, et al. Overnight closed-loop insulin delivery with model predictive control: Assessment of hypoglycemia and hyperglycemia risk using simulation studies. J Diabetes Sci Tech. 2009;3:1109–1120. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  25. Tominaga M, et al. Morphologic and functional changes in sympathetic nerve relationships with pancreatic alpha-cells after destruction of beta-cells in rats. Diabetes. 1987;36:365–373. [PubMed] [Google Scholar]
  26. Hedbacker K, et al. Antidiabetic effects of IGFBP2, a leptin-regulated gene. Cell Metab. 2010;11:11–22. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Shulman GI. Unraveling the cellular mechanism of insulin resistance in humans: new insights from magnetic resonance spectroscopy. Physiology (Bethesda) 2004;19:183–190. [PubMed] [Google Scholar]
  28. Larsen J, et al. Silent coronary atheromatosis in type 1 diabetic patients and its relation to long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2637–2641. [PubMed] [Google Scholar]
  29. Orchard TJ, Costacou T, Kretowski A, Nesto RW. Type 1 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care. 2006;29:2528–2538. [PubMed] [Google Scholar]
  30. Bonner-Weir S, O’Brien TD. Islets in type 2 diabetes: In honor of Dr. Robert C. Turner. Diabetes. 2008;57:2899–2904. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Derr R, Garrett E, Stacy GA, Saudek CD. Is HbA(1c) affected by glycemic instability? Diabetes Care. 2003;26:2728–2733. [PubMed] [Google Scholar]
  32. Ward WK, Beard JC, Halter JB, Porte D., Jr Pathophysiology of insulin secretion in diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol. 1985;189:137–158. [PubMed] [Google Scholar]
  33. Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283:109–115. [PubMed] [Google Scholar]